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前言
AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。
科研进展
- 2022年9月14日【药物发现】Chemspace Atlas: 用于药物发现的超大文库的多尺度化学图谱
- 2022年9月13日【深度学习】J. Chem. Inf. Model. | 深度学习结构模型对于自由能计算是否足够准确？FEP+ 在 AlphaFold2 预测结构中的应用
- 2022年9月9日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 通过结合蛋白质结合水分子的特征系统地改进机器学习评分函数的性能
- 2022年9月9日【药物筛选】ACS Chem. Biol. | 组合抗癌药物筛选可识别表观遗传化学探针的脱靶效应
- 2022年9月9日【共价抑制剂】Anal. Chem. | 使用超灵敏免疫亲和 2D-LC-MS/MS 方法评估肿瘤活检中共价抑制剂对 KRAS G12C 靶标的参与
- 2022年9月8日【靶点抑制剂】J. Med. Chem. | 用于治疗真菌传染病的双靶点 COX-2/CYP51 抑制剂的设计、合成和生物学评价
- 2022年9月7日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 优化瑞德西韦的前药部分以改善肺暴露/选择性并增强抗 SARS-CoV-2 活性
具体信息：
1.【药物发现】
如今，药物发现不可避免地与大型化合物集合的使用交织在一起。了解它们的化学型组成和物理化学性质对于成功识别至关重要。允许对不断增长的化学库进行多方面分析的高效多功能工具必须与大数据兼容。在这里，我们展示了可免费访问的 ChemSpace Atlas (https://chematlas.chimie.unistra.fr)，其中包括近 4 万个分层组织的生成地形图 (GTM)，可容纳多达 500 M 种化合物，涵盖片段状、铅状、类药物、类 PPI 和类 NP 化学子空间。它们允许用户从不同尺度的多个角度导航和分析 ZINC、ChEMBL 和 COCONUT：从鸟瞰整个库到小簇中的结构模式检测。可以可视化大约 20 种物理化学特性和近 750 种生物活动（与地图区域相关），支持活动分析和模拟搜索。此外，ChemScape Atlas 将扩展到新的化学子空间（例如 DNA 编码库和合成子）和功能（ADMETox 分析和属性引导的从头化合物生成）。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00509
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00509
2.【深度学习】
由于算法能够高精度地预测蛋白质结构，AlphaFold2 的可用性在科学界引起了极大的兴奋——尤其是在药物猎人中。然而，除了全局准确的蛋白质结构预测之外，还有待确定这些结构中的配体结合位点是否被预测得足够准确，以用于支持计算驱动的药物发现程序。我们通过对一组经过充分研究的蛋白质-配体复合物进行自由能扰动 (FEP) 计算来探索这个问题，其中 AlphaFold2 预测是通过从训练集中删除与目标蛋白质具有 >30% 同一性的所有模板来进行的。我们观察到，在大多数情况下，使用这些预期的 AlphaFold2 结构用 FEP 计算的配体转换的 ΔΔG 值在准确性上与之前使用晶体结构进行的相应计算相当。我们得出的结论是，在适当的情况下，AlphaFold2 建模的结构足够准确，可以在药物发现计划的典型先导优化阶段被 FEP 等基于物理的方法使用。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00796
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00796
3.【机器学习】
配体-蛋白质界面处的水分子在配体结合中起着至关重要的作用，但在许多目前使用的基于机器学习 (ML) 的评分函数 (SF) 中，蛋白质结合水的行为在很大程度上被忽略了。为了提高现有基于 ML 的 SF 的预测性能，我们使用 HydraMap (HM) 方法估计水分布，然后将从以这种方式获得的蛋白质结合水提取的特征合并到三个基于 ML 的 SF 中：RF -分数、ECIF 和 PLEC。结果发现，基于 HM 的特征的组合可以持续提高所有三个 SF 的性能，包括它们的评分、排名和对接能力。基于 HydraMap 的特征在晶体结构和对接结构方面表现出始终如一的良好性能，证明了它们对 SF 的鲁棒性。总体而言，基于 HM 的特征是蛋白质-配体界面水合位点的统计表示，有望提高对各种 SF 的预测性能。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00916
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00916
4.【药物筛选】
抗癌药物反应由遗传和表观遗传机制决定。为了确定抗癌药物反应的表观遗传调节剂，我们使用针对不同表观遗传调节剂的化学探针进行了化学表观遗传筛选。在这个筛选中，我们测试了 31 种表观遗传探针与 14 种机制不同的抗癌剂，并确定了 8 种显着增强 TAK-243 细胞毒性的表观遗传探针，TAK-243 是一种一流的泛素激活酶 (UBA1) 抑制剂，在几种固体中进行了评估和血液系统恶性肿瘤。这些探针是 TP-472、GSK864、A-196、UNC1999、SGC-CBP30 和 PFI-4（及其相关类似物 GSK6853 和 GSK5959），它们针对 BRD9/7、突变 IDH1、SUV420H1/2、EZH2/1 、p300/CBP 和 BRPF1B，分别。与表观遗传探针相比，阴性对照化合物对 TAK-243 细胞毒性没有显着影响。TAK-243 细胞毒性的增强与泛素化减少和细胞凋亡诱导有关。从机制上讲，这些表观遗传探针通过抑制外排转运蛋白 ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 (ABCG2) 发挥其增强作用，而不会引起泛素化途径或 ABCG2 表达水平的显着变化。通过对接分析评估，已识别的探针可能与 ABCG2 相互作用。基于这些数据，我们开发了一种基于细胞的检测方法，可以定量评估候选药物对 ABCG2 的抑制作用。总之，我们的研究确定了通过脱靶 ABCG2 抑制显着增强 TAK-243 细胞毒性的表观遗传探针。我们还提供实验证据表明，几种阴性对照化合物不能排除化学探针的一部分脱靶效应。最后，TAK-243 细胞毒性的增强可以作为 ABCG2 抑制活性的定量测量。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.2c00451
DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.2c00451
5.【共价抑制剂】
KRAS 是最常发生突变的癌基因之一，KRAS G12C 最近成为小分子干预的可行靶点。GDC-6036 是一种在研的 KRAS G12C 抑制剂，当处于非活性 GDP 结合状态时，它通过不可逆地结合 KRAS G12C 的开关 II 口袋发挥作用，从而阻断 GTP 结合和激活。评估靶点参与度是临床药物开发的重要组成部分，有助于展示机械活性、指导剂量选择、了解与临床反应相关的药效学并探索耐药性。在这里，我们报告了一种用于评估 KRAS G12C 参与度的超灵敏方法的开发。将市售抗 RAS 抗体的免疫亲和富集与靶向 2D-LC-MS/MS 技术相结合，以量化游离和 GDC-6036 结合的 KRAS G12C 蛋白。用 GDC-6036 对 KRAS G12C 阳性非小细胞肺癌异种移植模型进行给药，以评估该测定法用于分析小芯针活检的可行性。正如预测的那样，观察到剂量依赖性 KRAS G12C 参与。迄今为止，对于游离和 GDC-6036 结合的 KRAS G12C，总蛋白的灵敏度已达到 0.08 fmol/μg，而从人类肿瘤样本中提取的总蛋白低至 4 μg。这种亚 fmol/μg 水平的敏感性提供了一种强大的潜在方法，可以使用来自临床研究的核心针肿瘤活检来评估作用部位的共价抑制剂靶标参与。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.2c03146
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.2c03146
6.【靶点抑制剂】
研究提出了新型双靶点（COX-2/CYP51）抑制剂的设计，通过骨架筛选和组合途径构建了三个系列的化合物；合成并评估了它们的分子结构。大多数化合物表现出显着的抗真菌能力。其中，选择具有优异抗真菌和抗耐药真菌能力（MIC50, 0.125-2.0 μg/mL）的潜在化合物（10a-2, 16b-3）进行后续机理研究。一方面，这些化合物可以通过抑制CYP51阻断麦角甾醇的生物合成途径，影响真菌细胞的内部生理功能，包括ROS水平的升高、ΔΨm的异常和凋亡状态的出现。另一方面，这些化合物还有效地表现出对COX-2的抑制能力，消除了感染部位的炎症反应，激活了机体的免疫功能。综上所述，本研究不仅提供了一种新的抗真菌药物设计途径，而且发现了优良的靶标化合物。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00878
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00878
7.【SARS-CoV-2】
症状严重的 COVID-19 患者仍然缺乏抗病毒治疗选择。尽管瑞德西韦是 FDA 批准的唯一用于这些患者的药物，但其疗效受限于过早水解为核苷 (NUC)、在疾病靶向组织 (肺) 中的低积累和低抗病毒效力。在这项研究中，我们通过修饰 ProTide 部分合成了一系列新的瑞德西韦类似物。与瑞德西韦相比，先导化合物 MMT5-14 在 SARS-CoV-2 的四种变体中显示出 2 至 7 倍的抗病毒活性。通过减少仓鼠的过早水解，MMT5-14 使血浆和肺中的前药浓度增加了 200 至 300 倍，但也使活性代谢物三磷酸核苷 (NTP) 的肺积累增加了 5 倍。与瑞德西韦相比，MMT5-14 还将肺上皮细胞的细胞内摄取和活化增加了 4 到 25 倍。这些数据表明，MMT5-14 可能是一种潜在的抗病毒药物，用于治疗 COVID-19 患者的严重症状。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00758
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00758
药企动态
- 2022年9月15日【创胜集团】全球首款！创胜集团Gremlin1抗体临床试验申请获美国FDA批准
- 2022年9月15日【礼来】礼来RNAi疗法在中国申报临床，治疗心脏代谢疾病
- 2022年9月13日【大湾生物】大湾生物宣布完成超亿元Pre-B轮融资
- 2022年9月13日【Bridge2AI】NIH启动1.3亿美元计划，以扩大人工智能在生物医学的应用
- 2022年9月13日【Akero Therapeutics】里程碑！NASH新药每周1次皮下注射，显著改善肝纤维化！Akero股价大涨135%
- 2022年9月12日【诺和诺德】诺和诺德与微软合作，利用大数据和人工智能加速药物发现和开发
- 2022年9月12日【Mersana】Mersana靶向B7-H4 ADC获FDA快速通道认定
各动态具体信息：
1.【创胜集团】
9月15日，创胜集团宣布，公司同类首创、靶向Gremlin1且具有高亲和力人源化单克隆抗体TST003的临床试验申请获美国FDA批准。
Gremlin1作为TGF-β超级家族中的一员，是一种在多种人类癌症（例如食管癌、 胰腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌等）的基质细胞中高度表达的调节蛋白，且与肿瘤形成有关联，能促进癌细胞的增殖、迁移、侵袭和转移。
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2.【礼来】
9月15日，CDE官网显示，礼来LY3819469注射液的临床试验申请获受理，用于治疗心脏代谢疾病。这是礼来在中国申报的首款RNAi疗法药物。
RNA干扰（RNAi）是一种进化过程中高度保守的转录后基因沉默现象。它由双链RNA（dsRNA）诱发，导致同源mRNA高度特异性降解，阻断mRNA翻译出致病蛋白质的过程，从而发挥治疗作用。
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3.【大湾生物】
[香港，2022年9月13日]大湾生物有限公司(以下简称“大湾生物”)宣布继2021年底完成A轮融资后，今日完成新一轮超亿元Pre-B轮融资。本轮融资由泰欣资本领投，某全球著名生命科学跨国公司，AEF大湾区创业基金（由戈壁大湾区管理）以及Vectr Ventures跟投，现有股东持续加码。Pre-B轮融资由总部位于香港的精品投资银行德林证券提供咨询。泰欣资本是由泰格医药作为基石投资者的基金，作为中国最大的临床试验CRO之一，泰格医药生态圈覆盖的国内外300余家生物医药企业都可能直接或者间接成为大湾生物AI解决方案的客户；另一位财富500强MNC公司市值超过2千亿美元，业务遍及全球120多个国家，其在生物医药行业中的重要影响力将助推大湾生物的全球化战略。此次募集资金将用于生物工艺全程智能化项目开发和生产基地建设，以及全球商务团队的搭建及市场开拓，以期“端对端”地满足国内外生物医药和生物制造企业对AI赋能型生物工艺的研发和生产需求。
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4.【Bridge2AI】
9月13日，美国国立卫生研究院计划在四年内向Bridge2AI计划投资总计1.3亿美元，具体取决于该机构资金的可用性。人工智能之桥（Bridge2AI）计划是NIH共同基金设立的一个资助计划，旨在通过以人工智能为基础，推动生物医学研究方向的发展，从而解决人类直觉之外的复杂生物医学挑战。
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5.【Akero Therapeutics】9月13日，Akero Therapeutics宣布Efruxifermin在IIb期HARMONY研究中获得了积极数据，Efruxifermin 28和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。
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6.【诺和诺德】
2022年9月12日，诺和诺德宣布与微软达成合作，将微软的计算服务、云和人工智能与诺和诺德的药物发现、开发和数据科学能力相结合。
通过合作，微软将提供人工智能技术、基础科学模型和专业知识，并与诺和诺德的数据科学家和来自早期研发领域的领域专家一起工作，以加快诺和诺德的研发。
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7.【Mersana】
9月12日，Mersana公告称其靶向B7-H4 ADC药物XMT-1660获得FDA快速通道认定，用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成年患者。
XMT-1660是Mersana利用其专有Dolasynthen平台和DolaLock技术开发的ADC，DAR为6，目前正在进行一项多中心剂量递增和扩展I期研究。
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会议信息
- 2022年9月22-23日 智药邦举办中国AI药物研发大会
- 2022年9月22-23日 上海求实医药咨询有限公司举办NID 2022 第二届核酸药物产业深度论坛
- 2022年10月13-14日 万怡医学举办第五届小分子创新药开发与合作大会
- 2022年10月13-14日 上海傲顺商务咨询有限公司、药精通Bio举办TIS2022 细胞基因治疗与核酸药物产业化峰会
- 2022年10月21-22日 举办第三届中国溶瘤病毒药物开发大会
- 2022年12月1-3日 中国生物发酵产业协会举办2022第十届上海国际生物发酵产品与技术装备展览会
各会议具体详情和参会方式：
中国AI药物研发大会
主办方：智药邦
会议时间：2022年9月22-23日
会议地点：上海
会议主旨：大会将介绍AI药物研发领域的最新进展与前沿实践，讨论AI和机器学习方法在药物研发中使用的关键机会和最新突破，分享AI初创公司、制药公司、高校和科研院所、AI公司、监管机构等多方的重要经验和观点，促进AI药物研发领域的交流与合作，共同推动制药技术和产业的发展。
会议入场券：1880元/位
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NID 2022 第二届核酸药物产业深度论坛
主办方：上海求实医药咨询有限公司
会议时间：2022年9月22-23日
会议地点：苏州
会议主旨：聚焦mRNA、小核酸领域产品开发的技术难点、开发策略与最新进展，打造首个覆盖核酸药物开发全流程与技术难点的会议
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第五届小分子创新药开发与合作大会
主办方：万怡医学
会议时间：2022年10月13-14日
会议地点：上海扬子江丽笙精选酒店
会议主旨：大会以“技术革新引领小分子药物新浪潮”为主题，特邀60+领袖讲者，800+行业专家聚焦最前沿的技术和行业资讯，以主旨报告、圆桌讨论、VIP欢迎晚宴、一对一商务对接等多种形式，打造全方位产学研资讯交流合作平台。
会议入场券：588元/人
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TIS2022 细胞基因治疗与核酸药物产业化峰会
主办方：上海傲顺商务咨询有限公司、药精通Bio
会议时间：2022年10月13-14日
会议地点：上海
会议主旨：细胞治疗&基因治疗；mRNA&小核酸药物
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第三届中国溶瘤病毒药物开发大会
会议时间：2022年10月21-22日
会议地点：上海
会议主旨：以 “多元驱动共创 -Diversification Driving Co-innovations”为主题，以全球多国药品监管解读、溶瘤病毒新产品、产品临床进展、大规模&商业化应用为内容，共同探讨溶瘤病毒药物未来发展与突破，让先进疗法更早惠及患者。
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2022第十届上海国际生物发酵产品与技术装备展览会
主办方：中国生物发酵产业协会
会议时间：2022年12月1-3日
会议地点：上海新国际博览中心
会议主旨：为了更好地迎合行业发展，助力生物发酵相关企业把握市场机遇与挑战，将为生物发酵全产业链提供线上线下国际性贸易洽谈空间，为生物技术产业创新发展助力，迎接生物产业新蓝海。
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招聘信息
- 望石智慧招聘计算化学研究员，CADD研究员，资深药学产品经理。工作地点：北京；药化总监，生物信息研究员。工作地点：上海。
- 冰洲石生物科技招聘体内药效高级研究员，细胞生物学研究员，结构生物学研究员，合成研究员。工作地点：上海；药代动力学研究员，工作地点：杭州。
- 深度智耀招聘药物警戒专员，工作地点：沈阳；QMS高级工程师，工作地点：北京
各公司介绍，投递方式：
北京望石智慧科技有限公司
望石智慧（StoneWise），成立于2018年，是一家致力于用人工智能驱动新药研发的科技公司。结合人工智能、计算化学、计算生物学、量子化学和药物化学等多学科，打造世界领先的新型药物研发平台，提升新药研发中的效率和成功率。
具体信息及简历投递请戳我
冰洲石生物科技
AccutarBio成立于2015年，致力于通过人工智能和高性能计算技术提高筛选药物准确性和效率，打造算法平台，加速新一代药物开发。公司使用计算设计和生化验证结合的方法（hybrid-method）加速药物开发及解决生命科学重大命题。目前公司已在美国、上海布局了AI计算实验室、生物实验室、结构实验室和化学实验室。
简历投递：登录BOSS直聘搜冰洲石生物科技进行投递
深度智耀
Deep Intelligent Pharma Co., Ltd.（亦称“深度智耀”）成立于2017年，是一家用人工智能技术赋能新药研发全流程的国家高新技术企业，致力于打造一个端对端的AI驱动新药研发平台，赋能和加速制药研发部门的全面智能化、数字化，曾获“2018年度中国创新力企业百强”荣誉。
简历投递：登录BOSS直聘搜深度智耀进行投递
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发表于 2022-9-21 14:58:39