【第六十二期】AI+药物研发领域一周资讯

开盛

前言

AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。
科研进展

• 2023年1月12日【药物发现】J. Am. Chem. Soc. | 二硫导向多环肽库用于肽配体和药物的发现
  
• 2023年1月12日【机器学习】ACS Symposium Series | 基于HPC方法的数据挖掘和机器学习增强抗体构象预测
  
• 2023年1月12日【图神经网络】ACS Omega | 基于注意的图神经网络预测分子溶解度
  
• 2023年1月10日【靶点】ACS Chem. Biol. | 具有新型全功能化片段和严格目标优先级的化学蛋白质组学确定谷胱甘肽依赖异构酶GSTZ1为肺癌靶点
  
• 2023年1月10日【配体】Biochemistry | Rosetta对基于片段的药物发现中低亲和配体结合的预测能力
  
• 2023年1月10日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 新型合成TLR4激动剂偶联病毒样脂质体的自佐剂蛋白疫苗诱导对SARS-CoV-2的强免疫
  
• 2023年1月9日【药物再利用】J. Med. Chem. | 通过药物再利用方法寻找新型非共价核输出抑制剂
  

具体信息：
1.【药物发现】
具有稳定三维结构的多环肽具有结合小分子和蛋白质的最佳特性的潜力，是药物设计和发现的一种新型和有前途的肽格式。然而，多环肽的开发在很大程度上仅限于天然产物。在不依赖现有天然支架的情况下，开发具有新的结构和功能的多环肽仍然是一个很大的挑战。在这里，我们报告了一种基于新型二硫导向基序的设计和发现具有强大蛋白质结合能力的多种多环肽的通用而可靠的方法。这些多肽被称为二硫定向多环肽(DDMPs)，能够耐受广泛的序列操作和二硫配对框架的变化，从而能够开发用于配体和药物发现的全新DDMP库。本研究为在天然支架无法获得的序列和结构空间上制备新一代多环肽开辟了新途径，将极大地有利于多肽药物的发现领域。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12462
DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.2c12462
2.【机器学习】
本章的目的是证明在高性能计算(HPC)环境中结合使用数据挖掘和机器学习(ML)对计算生产参数影响下抗体应力的影响、确定单克隆抗体(mAbs)应力条件以及预测影响抗体功能或结构损失的参数值的过程做出了重大贡献。事实上，单克隆抗体在制造过程中所承受的应力与结构、活性和功能损失之间存在一定的关系。结构变形可导致单抗功能丧失，是抗体产生生物耐药性的最可能原因之一。在本章中，我们提出了一种新的分子动力学计算架构，将人工智能和数据挖掘集成到HPC环境中，以确定最容易聚合单克隆抗体的构象。从那里，我们推测使用ML模型来预测这些构象以及聚集和功能丧失之间的联系。最后，我们确定功能的丧失如何促进抗生素耐药性的条件。具体的用例研究集中在Pembrolizumab，这是一种在科学文献中有详细记录的抗体。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/bk-2023-1434.ch005
DOI：10.1021/bk-2023-1434.ch005
3.【图神经网络】
药物发现(DD)研究旨在发现新的药物。溶解度是药物开发中一个重要的理化性质。活性药物成分是提高药物疗效的重要物质。在DD研究中，水溶解度(AS)是表征原料药的关键物理化学属性。硅溶度预测的高精度降低了药物开发的实验成本和时间。利用机器学习和深度学习技术，已经使用了几种人工工具进行溶解度预测。本研究旨在创建不同的深度学习模型，使用目前最大的可用溶解度数据集预测广泛分子的溶解度。采用简化分子输入线输入系统(SMILES)字符串作为分子表示，模型采用简单图卷积、图同构网络、图注意网络和AttentiveFP网络。基于模型的性能，最终选择了基于attentivefp的网络模型。该模型在9943种化合物上进行了训练和测试。该模型优于62种抗癌化合物，其度量Pearson相关R2和均方根误差值分别为0.52和0.61。可以通过改进图算法或增加更多的分子性质来改进AS。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.2c06702
DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.2c06702
4.【靶点】
光反应片段样探针已被应用于发现构成新型细胞脆弱性的靶蛋白，并为药物发现识别可行的化学命中。通过形成共价键，功能化探针可以实现更强的目标接合，并且需要更少的努力进行靶上机制验证。然而，直接影响所查询的生物目标空间的探针库的设计和有效的目标优先级仍然是这种化学蛋白质组学平台的关键挑战。在这项研究中，我们设计并合成了20个不同的基于片段的探针，其中包含基于天然产物的特权结构基序，用于小分子先导发现。这些探针用正交的二氮嘧啶和炔部分完全功能化，并用于活肺癌细胞中的蛋白质交联，通过“点击化学”富集目标，并通过无标签定量液相色谱-串联质谱分析进行后续目标识别。使用钝化阴性对照探针进行配对比较，并通过与整个小组的个体交叉比较进行严格的优先级排序，确定谷胱甘肽s-转移酶zeta 1 (GSTZ1)为特定和唯一的候选靶标。DepMap数据库查询、基于RNA干扰的基因沉默和蛋白质组范围的酪氨酸反应性分析表明，GSTZ1通过支持难耐性非小细胞肺癌细胞的生存信号，与不同的癌基因改变合作。这一发现可能为开发新型GSTZ1抑制剂以提高癌基因靶向药物的治疗效果奠定基础。总之，我们设计了一种新的基于片段的探针面板，并开发了一种具有改进严格性的靶点优先级方案，这允许识别独特的候选靶点，例如难治性肺癌中的GSTZ1。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.2c00587
DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.2c00587
5.【配体】
基于片段的药物发现始于鉴定分子量通常小于250 Da的小分子，这些小分子与感兴趣的蛋白质结合较弱。这种技术对计算对接方法来说是一个挑战，因为绑定只由少数特定的交互决定。能量函数的不准确或对接位姿的轻微偏差可能导致预测不正确的结合或在硅筛分中对片段进行排序的困难。在这里，我们通过将一系列片段连接到TIM-barrel蛋白的半胱氨酸缺失变体HisF (UniProtKB Q9X0C6)来测试RosettaLigand。我们将计算结果与实验核磁共振光谱屏幕进行了比较。核磁共振波谱给出了单个配体的结合亲和力的细节，这允许使用RosettaLigand评估配体排序能力，也提供了关于结合袋位置的反馈，这可以作为RosettaLigand识别合理结合姿势的能力的可靠测试。从3456个片段的库中，我们鉴定出31个与HisF具有内在亲和力的配体，解离常数低至400 μM。同一片段库在硅片上进行盲筛选。RosettaLigand能够将绑定者排在非绑定者之前，接受者操作特征曲线下的面积为0.74。观察到的结合剂对接位姿与所有片段的核磁共振化学位移扰动确定的结合袋一致。综上所述，这些结果提供了RosettaLigand在基于片段的药物发现环境中的基线性能。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.2c00649
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.biochem.2c00649
6.【SARS-CoV-2】
探索有效的佐剂和新的疫苗策略对蛋白质疫苗的开发至关重要。在这项工作中，我们合成了一种新的TLR4激动剂，结构简化的脂质a类似物GAP112，作为一种有效的内置佐剂来提高SARS-CoV-2刺突RBD蛋白的免疫原性。将新的TLR4激动剂GAP112位点选择性地偶联在RBD的n端，以脂质体形式构建佐剂蛋白偶联疫苗。这是TLR4激动剂首次位点特异性和定量偶联到蛋白抗原上。与未结合的GAP112/RBD混合物相比，两剂GAP112-RBD结合疫苗免疫强烈激活先天免疫细胞，引起RBD特异性抗体增加223倍，并显著增强t细胞反应。GAP112-RBD诱导的抗体也有效地交叉中和了SARS-CoV-2变体(Delta/B.1.617.2和Omicron/B.1.1.529)。该偶联策略为大幅增强抗SARS-CoV-2等疾病蛋白疫苗中抗原的免疫原性提供了有效方法。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01642
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01642
7.【药物再利用】
染色体区域维持蛋白1 (CRM1)是一种有效的抗癌药物靶点，其共价抑制剂KPT-330已被批准上市。然而，CRM1抑制剂，特别是非共价抑制剂的发展仍然非常有限。药物再利用是开发新靶点药物先导的有效策略。在这项工作中，我们虚拟筛选了一个已上市药物库，并将zafirlukast确定为一种新的CRM1抑制剂。生化和结构分析表明，zafirlukast是一种非共价CRM1抑制剂，与核输出信号槽(NES)的四个子袋结合。磺胺组甲基化后，zafirlukast对CRM1完全无活性。Zafirlukast抑制多种癌细胞的生长，并与药物阿霉素协同工作。综上所述，这些工作为将zafirlukast重塑为一种有价值的先导化合物，用于进一步设计非共价、特异性和有效的CRM1抑制剂，以治疗各种癌症奠定了坚实的基础。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01772
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01772
药企动态

• 2023年1月13日【罗氏】国内首款！罗氏first-in-class抗CD79b ADC获批上市
  
• 2023年1月13日【第一三共】第一三共新冠mRNA疫苗在日本申报上市
  
• 2023年1月12日【赛诺菲】赛诺菲降糖新药赛益宁获批上市
  
• 2023年1月10日【艾伯维】AI+mRNA生物学丨艾伯维和Anima达成合作，预付款4200万美元
  
• 2023年1月10日【齐鲁制药】国产首个！齐鲁制药「帕妥珠单抗」生物类似药申报上市
  
• 2023年1月9日【阿斯利康】阿斯利康收购CinCor，加强心肾管线
  
• 2023年1月9日【礼来】礼来阿尔茨海默病新药donanemab注射液拟纳入突破性疗法
  

各动态具体信息：
1.【罗氏】
1月13日，罗氏宣布，其first-in-class抗CD79b ADC药物维博妥珠单抗（Polatuzumab vedotin）两项适应症获得药监局批准，分别为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。这是首个在国内获批上市的抗CD79b抗体偶联药物（ADC），同时也是国内上市的第6款ADC药物。
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2.【第一三共】
1月13日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布已向日本药监局递交新冠mRNA疫苗DS-5670作为预防新冠感染的加强针的上市申请。
DS-5670是第一三共利用其新型核酸递送技术开发的一款mRNA疫苗，旨在通过产生针对新冠病毒S蛋白受体结合域（RBD）的抗体来达到预防新冠感染的效果。
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3.【赛诺菲】
1月12日，赛诺菲中国宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准了赛益宁® 【甘精胰岛素利司那肽注射液(I)、(II)】的上市申请，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者（T2DM）。这是进入2023年以来，赛诺菲中国获批的首个创新产品。
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4.【艾伯维】
合作利用了Anima的mRNA Lightning技术平台和艾伯维在肿瘤学和免疫学方面的广泛专业知识。Anima将获得4200万美元的预付款，并有可能获得进一步的里程碑和特许权使用费。
2023年1月10日，艾伯维和Anima Biotech宣布开展合作，为肿瘤学和免疫学的三个靶点发现和开发mRNA生物调节剂。Anima将利用其mRNA Lightning平台发现针对合作靶点的新型mRNA生物学调节剂，并为AbbVie提供许可和进一步开发及商业化项目的独家权利。
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5.【齐鲁制药】
1月10日，CDE官网显示，齐鲁制药帕妥珠单抗注射液的上市申请获受理，用于治疗HER2阳性乳腺癌。这是国内首个申报上市的帕妥珠单抗生物类似药。帕妥珠单抗是一款靶向表皮生长因子受体2（HER2）的重组化人源单抗，原研为罗氏的帕捷特（Perjeta）。它于2012年6月首次获FDA批准上市，2018年12月进入中国市场，联合曲妥珠单抗和化疗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌患者。
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6.【阿斯利康】
2023年1月9日，阿斯利康宣布将收购CinCor Pharma, Inc.，已加强阿斯利康心肾管线。
CinCor是一家位于美国的临床阶段的生物制药公司，专注于开发抗性和未受控制的高血压以及慢性肾病的新型疗法。
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7.【礼来】
1月9日，CDE官网显示，礼来的donanemab注射液拟纳入突破性疗法，拟定适应症为早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病。
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会议信息

• 2023年2月22日-23日 求实药社举办第六届求实抗体药物深度聚焦峰会
  
• 2023年3月10日-12日 宁波前湾新区管理委员会美中医药开发协会(SAPA-China)举办SAPA-China中美连线&全球新药创新与临床开发大会
  
• 2023年4月27日-28日 举办I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛
  
• 2023年5月25日-26日 智药邦举办中国AI药物研发大会 (CAPR2023)
  

各会议具体详情和参会方式：
第六届求实抗体药物深度聚焦峰会
主办方：求实药社
会议时间：2023年2月22-23日
会议地点：苏州
会议主旨：深度探讨抗体药物开发中难点，分享最新技术与研究成果。把握当下生物药研发新动向，共同逐梦未来！
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SAPA-China中美连线&全球新药创新与临床开发大会
主办方：宁波前湾新区管理委员会美中医药开发协会(SAPA-China)
会议时间：2023年3月10日-12日
会议地点：宁波
会议主旨：在当前充满挑战的国内以及全球环境中，如何优化全球临床开发和跨境合作，成为制药企业急需面对的挑战。SAPA-China中美连线全球新药创新与临床开发大会横跨中美两地，连线业界精英，共议创新药开发的困境，机会和策略！
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I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛
会议时间：2023年4月27日-28日
会议地点：苏州
会议主旨：携手80+行业大咖和1200+行业同仁，共同探讨核心技术分享最新成果，开启产业化征程！
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中国AI药物研发大会 (CAPR2023)
主办方：智药邦
会议时间：2023年5月25日-26日
会议地点：上海
会议主旨：大会将邀请业内重要专家和代表性企业参加，集中展示AI赋能药物研发的应用案例和重要思考，共同探讨人工智能技术应用的当前进展和现实挑战，加强交流与合作，加速制药技术和产业的发展。会议入场券：1200 元/位
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招聘信息

• 百图生科招聘抗体工程副总监/总监，细胞生物学研究员/研究助理，蛋白理化分析研究员。工作地点：苏州；计算药物/蛋白质设计工程师，CADD工程师，免疫科学家/高级科学家。工作地点：北京。
  
• 望石智慧招聘计算化学研究员，CADD研究员，资深药学产品经理。工作地点：北京；药化总监，生物信息研究员。工作地点：上海。
  
• 费米子科技招聘医学总监，药理药效总监，药物化学总监，AI专家。工作地点：广州。
  

各公司介绍，投递方式：
百图生科
“百图生科”是中国首家生物计算技术驱动的生命科学平台公司，致力于用高性能生物计算和多组学数据技术加速创新药物和早筛早诊等精准生命科学产品的研发，力图让更多疾病可预警、可控制、可治愈，实现人类百岁健康梦想。
简历投递：登录BOSS直聘搜百图生科进行投递
北京望石智慧科技有限公司
望石智慧（StoneWise），成立于2018年，是一家致力于用人工智能驱动新药研发的科技公司。结合人工智能、计算化学、计算生物学、量子化学和药物化学等多学科，打造世界领先的新型药物研发平台，提升新药研发中的效率和成功率。
具体信息及简历投递请戳我
费米子科技
费米子科技由中山大学邓代国博士创立，团队成员主要来自于百度、腾讯等知名互联网公司，大多具有硕士及以上学历，技术能力突出，经验丰富，曾获得软件著作权等多项知识产权；团队负责人邓代国是中山大学计算机博士，主要从事图形图像处理领域的研究，一直致力于人工智能与计算机视觉的研究和应用，获得由创新工场、零一资本、腾讯高级副总裁吴霄光的天使投资，目前融资超过5千万。公司目前核心研发目标是AI制药。新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的工程，且失败率高。近年来，药企研发成本不降反升。根据PhRMA估计，开发一种新药的平均成本是26亿美元，大约耗费10年时间。随着人工智能技术的发展，在云计算和专用超级计算机的帮助下，AI制药通过穷尽所有靶点数据库找到靶点，运用云端计算和算法精准预测，快速筛选活性化合物，虚拟构建药物分子，缩短研发周期，从而提升研发过程的效率，降低新药研发成本，降低后续药物临床试验的失败概率。
简历投递：登录BOSS直聘搜费米子科技进行投递
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